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  • Análise de medidas em grafos para conectividade funcional em redes default mode na demência da doença de Alzheimer leve, utilizando técnicas de aprendizado de máquina.

    Introdução

    A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, caracterizada por perda progressiva de memória e outros déficits cognitivos, sintomas neuropsiquiátricos e perda da independência funcional. O número estimado de casos de DA no mundo em 2010 foi de 36 milhões, com um gasto da ordem de $604,00 bilhões (Wimo 2013), e observa-se que a prevalência da DA é de mais de 40% da população acima dos 85 anos (Cummings 1994). Com o avanço tecnológico e científico, a expectativa de vida média vêm aumentando a cada ano, e estima-se que em 2050 serão cerca de 100 milhões de casos da DA em todo o mundo (Wimo 2013). O diagnóstico precoce de pacientes com demência causada por DA (DDA) permanece limitado. Esse diagnóstico, entretanto, geralmente ocorre após a manifestação dos primeiros sintomas clínicos da degeneração.

    Desse modo, um dos ramos mais ativos na pesquisa sobre DA hoje é baseado na busca de biomarcadores que possam antecipar seu diagnóstico, e espera-se que num futuro próximo haverá mecanismos farmacológicos que possam interromper sua progressão. Nesse contexto, surgiu o conceito de Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), que é o termo clínico usado para pacientes com alterações cognitivas, porém sem prejuízo significativo em atividades diárias (ou seja, sem que sejam preenchidos critérios para diagnóstico de demência) (Albert 2011). Embora não haja um critério universalmente aceito, a maioria dos pesquisadores considera necessários: uma queixa cognitiva, comumente memória episódica e preferencialmente confirmada por uma pessoa próxima; comprometimento cognitivo objetivo, com desempenho inferior em testes neuropsicológicos quando comparados a pessoas da mesma faixa etária e escolaridade; além de atividades de vida diária preservadas ou minimamente comprometidas. Neste contexto, muitas pesquisas têm sido desenvolvidas buscando utilizar alterações de conectividade funcional como biomarcadores, em especial para estágios iniciais da DA.[(Zhao 2012), (Poldrack 2012), (Poldrack 2012)(Haan 2012), (Zhang 2009), (Minati 2009)].

    Na área da neuroimagem, além da degeneração anatômica típica presente em pacientes com DA, muitos estudos tem destacado o fato de que os sintomas clínicos causados pela doença devem-se também a disfunções na conectividade de redes neurofuncionais [(Zhang 2009), (Qi 2010), Current concepts in alzheimer’s disease: A multidisciplinary review(Minati 2009)]. Aceita-se hoje que as funções cognitivas são derivadas de sistemas complexos interconectados (Morris 1993) e que a maioria das doenças demenciais estão associadas à degeneração de redes específicas deste sistema (Honey 2009).

    Na pesquisa em DA, a rede neuronal mais estudada é a Default Mode Network (DMN), constituída por algumas áreas chave, como giro do cíngulo posterior, precúneo, córtex pré-frontal medial anterior, formação hipocampal, entre outras (Celone 2006). Identificar redes neurofuncionais se tornou importante nesse campo, pois estudos mostram que há uma degradação da conectividade funcional da DMN mesmo na fase inicial da DA [(Qi 2010), (Reid 2013), (Guye 2010), (Liu 2012), (Palop 2010)], e mesmo em pessoas saudáveis com fator de risco aumentado (colocar que os depósitos de BA, a característica fisiopatológica mais precoce,se dá predominantemente em estruturas da DMN) para desenvolver a doença (que portam o alelo epsilon 4 da apolipoproteína E (APOE)) [(Machulda 2011), (Persson 2008), (Pihlajamäki 2009), (Folstein 1975)]. Os pacientes com DA também possuem a conectividade alterada entre hipocampo e várias regiões neocorticais, como córtex do cingulo posterior, córtex temporal lateral, córtex pré-frontal medial, lateral e córtex parietal inferior [(Wang 2006), (Allen 2007), (Zhang 2010), (Bai 2009)]. Estruturas anatômicas que integram a DMN processam a memória episódica, entre outras funções (Miller 2008), e o declínio cognitivo em pacientes com CCL e DA pode estar relacionado com alterações na DMN. Celone et al. (Christensen 1959) demonstraram ocorrer, de fato,

    associações entre a conectividade da DMN e o desempenho em testes de memória em idosos com DA. Westlye et al. (Westlye 2011) mostraram haver uma correlação negativa entre a conectividade da DMN e testes de memória.

    A (Westlye 2011) conectividade funcional, entretanto, evidencia regiões do SNC que possuem um padrão de ativação semelhante, ou seja, com um alto índice de correlação em sua atividade temporal (Wang 2006). Assim, RM funcional (RMf) é um método promissor na caracterização de redes neurofuncionais, que podem estar anatomicamente distantes, mas funcionalmente conectadas. Muitas das análises de redes neurofuncionais geradas a partir de dados de RMf utilizam medidas clássicas em teoria de grafos (Zhao 2012a) e (Zhang 2009).

    Estruturalmente um grafo é descrito como um conjunto de nós interligados por arestas, de forma a representar um sistema genérico de conexões. Por sua estrutura demasiadamente parecida com muitos sistemas reais (tais como a internet, conexões em redes sociais, conexões entre comunidades ecológicas, ligações moleculares, conexões em circuitos lógicos, dentre uma infinidade de outros), essas estruturas são usadas e estudadas em praticamente todas as áreas do conhecimento para os mais diversos fins, incluindo as conexões do cérebro humano [(Rosvall 2011), (Zhang 2009a), (Yakushev 2011), (Zhang 2013)]. O uso de novas medidas para avaliar propriedades particulares de redes com conectividade funcional, pode abrir novos horizontes para o entendimento da fisiopatologia da DA.