Lopinavir/ Ritonavir
El fármaco Lopinavir/ Ritonavir es una combinación de dos fármacos antirretrovirales inhibidores de la proteasa, empleados en el tratamiento de la infección por VIH en adultos y neonatos mayores de 14 días de nacimiento donde Ritonavir funge como potenciador farmacocinético de Lopinavir.(4)
Actualmente el posible uso de Lopinavir/Ritonavir en el contexto de infección por COVID-19 se basa en datos anecdóticos contenidos en estudios clínicos donde se ha demostrado que el fármaco Lopinavir/Ritonavir posee actividad in vitro ante los virus SARS-CoV y MERS-Cov (5) A pesar de ello el uso de Lopinavir/Ritonavir en el tratamiento de COVID-19 se encuentra bajo investigación y su eficacia así como su seguridad no ha sido establecida.
Algunos estudios demuestran que pacientes infectados por el virus SARS-CoV tratados con este fármaco presentaban un riesgo menor de síndrome respiratorio agudo apoyando de esta manera su incorporación dentro de guías de tratamiento para infección por COVID-19 en países como China en las cuales se sugiere una dosis de 200mg/50/tab , 2 tabletas vía oral cada 12 horas por no más de 10 días (6) .
En el Salvador el fármaco Lopinavir/Ritonavir se emplea en el tratamiento de Neumonía grave y neumonía grave asociada a ventilación mecánica en dosis de 400/100 mg (2 comprimidos de 200/50 mg) VO 2 veces al día durante 14 días (7)
Dentro de los efectos adversos que pueden presentarse durante el tratamiento con Lopinavir/Ritonavir se encuentran nauseas, vómitos, diarrea, prolongación del intervalo QT, hepatotoxicidad y por ser un fármaco con una acción inhibitoria de CYP3A potente, muchos medicamentos metabolizados por esta enzima pueden causar toxicidad severa.(8)

AMINOQUINOLINAS

Los fármacos Hidroxicloroquina y Cloroquina son medicamentos pertenecientes al grupo de fármacos aminoquinolinas que generalmente son ampliamente utilizados para el tratamiento de enfermedades crónicas como Lupus eritematoso, Artritis reumatoide, patologías dermatológicas e infecciones como la malaria y el cual ha mostrado actividad antiviral contra el virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-COV-2) y una respuesta antiinflamatoria en un pequeño grupo de estudios clínicos controlados.
Se ha demostrado que la hidroxicloroquina (un análogo de la cloroquina) tiene una actividad anti-SARS-CoV in vitro. El perfil de seguridad clínica de hidroxicloroquina es mejor que el de cloroquina (durante el uso a largo plazo) y permite una dosis diaria más alta.
Debido a las similitudes del COVID-19 con el SARS-COV muchos investigadores han propuesto el uso de hidroxicloroquina y cloroquina en la actual pandemia por COVID-19 ya que en China se realizaron diversos ensayos clínicos donde probaron la eficacia y seguridad de estos medicamentos en el tratamiento de neumonía asociada a COVID-19 en más de 10 hospitales de diferentes ciudades y evidenciaron que el fosfato de cloroquina inhibía la exacerbación de la neumonía mejorando los hallazgos radiológicos pulmonares, promovía una seroconversión viral negativa y un acortamiento del curso de la enfermedad, por lo que actualmente es una de las drogas recomendadas para su inclusión dentro de la nueva versión de las guías de prevención, diagnóstico y tratamiento de neumonía causada por COVID-19 emitida por la comisión nacional de salud de la República Popular de China , por su parte la FDA ha emitido la autorización del uso de fosfato de cloroquina proporcionado por la Reserva Nacional Estratégica para tratar a adultos y adolescentes que pesan 50 kg o más y que están hospitalizados con COVID-19, para quienes no hay un estudio clínico disponible e o su participación no es posible. (9)
La dosis optima y la duración del tratamiento para COVID-19 con fosfato de cloroquina se desconoce pero la FDA sugiere el uso 1 gramo de fosfato de cloroquina en el primer día de tratamiento y luego 500 miligramos al día durante cuatro a siete días de tratamiento en total, basado en la evolución clínica del paciente (9)
El uso de los fármacos hidroxicloroquina y cloroquina debe ser estrictamente monitorizado por la posibilidad de efectos adversos ya que estos pueden generar a nivel cardiaco efectos como prolongación del complejo QT evidenciado por electrocardiograma , arritmias ventriculares, cardiomiopatías, torasades de pointes; así mismo puede generar reacciones adversas a nivel oftalmológico y otológico asociadas a las dosis acumulativa del fármaco presentándose como alteraciones corneales, disminución de la agudeza visual, sordera y tinnitus respectivamente.
Es importante recalcar que a pesar de las recomendaciones sobre el uso de hidroxicloroquina los datos para respaldar el uso de estos fármacos para tratamiento de patología pulmonar asociada a COVID-19 son limitados e inconclusos y no se ha demostrado la total eficacia y seguridad el fármaco para este propósito por lo que se encuentra en fase de estudio para la generación de recomendaciones de su uso con evidencia científica sólida.

GLUCOCORTICOIDES

El uso de glucocorticoides orales y parenterales fue muy amplio durante la epidemia por el virus SARS-CoV en el año 2003 en Hong Kong China debido a datos anecdóticos que respaldaban su uso y a hallazgos radiológicos e histopatológicos pulmonares de pacientes con síndrome respiratorio agudo por el virus SARS-COV.
Un estudio de cohorte durante este brote epidémico demostró que la administración de altas dosis en pulsos de metilprednisolona se asoció a una mejoría clínica de pacientes con SARS y a la reducción en los niveles de ciertas citocinas proinflamatorias posterior a cinco u ocho días de tratamiento(10). Se emplearon diferentes regímenes de tratamiento en donde los principales incluían la administración de metilprednisolona 1-2 mg/kg/día o 2-4 mg/día cada 8 horas vía IV, seguido de prednisolona oral con dosis dispares durante un tiempo que variaba de acuerdo a la evolución clínica del paciente o la administración de metilprednisolona 500 mg al día vía IV durante 5 días seguido de la administración de prednisolona 50 mg cada 12 horas, con reducción de 20-30 mg diarios a partir del día 21 de tratamiento según evaluación clínica (11)
Debido a su amplia utilización durante la epidemia por SARS-COV en pacientes con síntomas respiratorios severos se ha sugerido el uso de este fármaco para el tratamiento de pacientes con enfermedad severa por COVID-19. Actualmente el centro para control y prevención de enfermedades (CDC) y la organización mundial de la salud (OMS) proponen que los glucocorticoides no deben ser administrados rutinariamente a pacientes con COVID-19 al no ser que exista una indicación como asma o exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, shock séptico refractario e insuficiencia adrenal. Basados en datos que reportan un potencial beneficio de los glucocorticoides en pacientes con moderada a severa dificultad respiratoria aguda la sociedad de medicina critica (SCCM) provee una recomendación provisional, débil en favor del uso de estos fármacos en pacientes con COVID-19 y dificultad respiratoria aguda, y en caso de ser utilizados se recomienda administrarlos dentro de los primeros 14 días del cuadro y las dosis utilizadas deben ser bajas con curso de tratamiento corto por ejemplo dexametasona 20 mg/día IV por 5 días luego 10 mg a vez al día por 5 días. A pesar de ello Los efectos clínicos y terapéuticos de la terapia de glucocorticoides sistémicos en pacientes con COVID-19 no se encuentran del todo claro por lo que se requieren más investigaciones acerca de sus beneficio en el contexto de infección por COVID-19.
En el Salvador el fármaco metilprednisolona es el glucocorticoide utilizado en pacientes con neumonía grave con ventilación mecánica a dosis de 250 mg IV en bolo y después a los días 2-7 mg/kg/día IV (9)
Las posibles complicaciones del uso de glucocorticoides como inmunosupresión profunda con la posible emergencia de infección invasiva de origen viral, bacteriana o micotica, osteonecrosis y psicosis pueden ocurrir con una terapia prolongada con altas dosis de glucocorticoides por lo que se sugiere la vigilancia de la aparición de las mismas.

ANTIBIÓTICOS

El fármaco azitromicina es un antibiótico de amplio espectro del grupo de las macrólidos que actúa contra varias bacterias Gram positivas y Gram negativas mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Chlamydia y Mycobacterium avium complex.
Azitromicina actúa en las bacterias por medio de su unión en la sub unidad ribosomal 50 S e inhibe la síntesis de ARN mensajero, además ha mostrado actividad invitro contra el virus zika y ebola, el posible mecanismo de acción contra los virus no está del todo claro por lo que se planteó la hipótesis de que los macrolidos podrían inhibir al virus sincitial respiratorio por medio de la reducción de la expresión del receptor de proteína de fusión, isoforma A activada de la familia Rashomologus (Rho) y la inhibición de la posterior activación de Rho quinasa en células epiteliales de las vías respiratorias.(12)
De acuerdo a datos anecdóticos de experiencias en China y en países europeos en el tratamiento de infección por COVID-19 se ha sugerido que el uso combinado de azitromicina e hidroxicloroquina podría resultar beneficioso en la evolución clínica de los pacientes con dicha infección. Un estudio de cohorte realizado en China demostró que el uso de azitromicina en combinación con hidroxicloquina se asoció a una mejoría clínica superior en comparación con la evolución clínica de otros pacientes hospitalizados y a una disminución relativamente rápida de la carga viral de ARN evaluada por PCR, que fue aún más rápida cuando se evaluó por cultivo.(13)
Tanto la azitromicina como la hidroxicloroquina están asociadas con la prolongación del complejo QT, y el uso combinado puede potenciar este efecto adverso. En un gran estudio observacional de pacientes hospitalizados con COVID-19 en Nueva York, la tasa de mortalidad ajustada entre los que recibieron azitromicina más hidroxicloroquina fue similar en comparación con aquellos que no recibieron ninguno de los agentes, pero la tasa de paro cardíaco fue mayor(14)
La evidencia demuestra un efecto beneficioso de la administración conjunta de hidroxicloroquina con azitromicina en el tratamiento de COVID-19 y su potencial efectividad en la reducción temprana de contagio. Dada la urgente necesidad terapéutica de controlar enfermedad por COVID-19 con medicamentos efectivos y seguros, existe una necesidad urgente de evaluar más esta estrategia para tratar a los pacientes en una etapa temprana de la enfermedad antes que surjan complicaciones respiratorias graves e irreversibles , y para disminuir la duración de la enfermedad y su propagación.

AGENTES INMUNOMODULADORES

En la infección severa por COVID-19 se presenta una marcada elevación de marcadores infamatorios y una producción elevada de citocinas inflamatorias lo que se ha asociado a una evolución crítica de la enfermedad. Por ello se ha propuesto que el bloqueo de las vías inflamatorias puede prevenir la progresión de la enfermedad.
Actualmente la tormenta de citocinas mediada por la sobre producción de citocinas proinflamatorias se ha observado en un gran número de pacientes gravemente enfermos por COVID-19. Los pacientes que presentan este fenómeno progresan a colapso cardiovascular, disfunción multiorganica y muerte.
Los corticoesteroides como el fármaco Metilprednisolona es uno de los agentes ampliamente utilizados para frenar la producción excesiva de citocinas, sin embargo el tratamiento con altas dosis de corticoesteroides por un periodo de tiempo prolongado se asocia a la aparición de efectos adversos graves. En un intento de proporcionar un efecto ahorrador de corticoesteroides, el uso del fármaco Tocilizumab fue recomendado en pacientes con infección COVID-19 en estado crítico para prevenir la tormenta de citocinas basado en el conocimiento del rol de la interleucina 6 en esta enfermedad.
La IL-6 es una citocina que juega un rol importante en la respuesta inflamatoria e inmunológica. La experiencia clínica en China en el manejo de COVID-19 sugiere que la IL-6 es una de las citocinas más importantes involucradas en la tormenta de citocinas desencadenada por este virus. Por esta razón el fármaco Tocilizumab es recomendado en pacientes gravemente enfermos.
Tocilizumab es un antagonista del receptor de interleucina 6. Endógenamente la IL-6 induce una respuesta inflamatoria y es mediadora de una gran variedad de respuestas inmunológicas, la inhibición de los receptores de la IL-6 por este fármaco conduce a una reducción en la producción de citoquinas y reactantes de fase aguda.
En estudios multicentricos y observacionales se ha descrito que el uso de Tocilizumab dentro de los primeros 6 días de admisión hospitalaria de pacientes con infección severa por COVID-19 que presentaban resultados de laboratorio que sugerían un estado pro-inflamatorio y pro trombotico la administración de este fármaco se asoció a una disminución de la proteína C reactiva, dímero D ,niveles de ferritina y una mejora en la relación entre la presión parcial de oxígeno (Pa02) y la fracción de oxígeno inspirado (15,16) por lo que su uso en pacientes adultos hospitalizados con infección severa por COVID-19 Tocilizumab parece ser una opción segura basado en los hallazgos clínicos secundarios al uso de esta terapia y debe ser más ampliamente estudiada para confirmar el beneficio definitivo del uso de antagonistas de receptores de la IL-6.
Actualmente en El Salvador el fármaco Tocilizumab está indicado en casos de neumonía grave a dosis de 600 mg IV, dosis única para pacientes mayores de 75 kg y 400 mg IV dosis única para pacientes menores de 75 kilogramos. En pacientes con neumonía grave con ventilación mecánica se asocia el uso de metilprednisolona a las dosis anteriores de Tocilizumab. (7)

HEMOCOMPONENTES

El plasma convaleciente se refiere al plasma sanguíneo de una persona que se ha recuperado de una infección. Es un medio de transferencia de anticuerpos para proporcionar inmunidad pasiva (a través de anticuerpos neutralizantes o posiblemente otros mediadores inmunes dirigidos contra el patógeno infeccioso) hasta que el individuo pueda desarrollar una respuesta inmune activa, con la esperanza de que los resultados clínicos puedan mejorar en el receptor (15)
El plasma convaleciente no está disponible de manera rutinaria, ni es un producto con licencia de la FDA; en cambio, se ha puesto a disposición de agentes específicos en momentos de epidemias o pandemias de enfermedades. Una vez que ha disminuido una epidemia, es probable que el plasma convaleciente no esté disponible.
Dentro del uso más reconocido del plasma convaleciente destaca el llevado a cabo durante la epidemia por SARS-CoV en el año 2003 donde secundario a su uso hubo una reducción de la mortalidad (del orden de 7 a 23 por ciento menos de mortalidad). Así mismo se asoció a una estancia hospitalaria reducida, especialmente cuando se administró plasma convaleciente dentro de las dos semanas posteriores al inicio de los síntomas.
Además se ha observado que el plasma convaleciente puede acelerar la erradicación del virus, aumentar el número de linfocitos plasmáticos y células Natural Killer (NK), reducir el nivel de ácido láctico plasmático y mejorar el funcionamiento renal (16)
Durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019-2020 (COVID-19), los centros comunitarios de sangre en los Estados Unidos y en todo el mundo están estableciendo programas para que las personas recuperadas donen plasma convaleciente. El plasma se puede obtener mediante aféresis o donación de sangre completa; se prefiere la aféresis porque esto optimiza el rendimiento (se pueden obtener de dos a cuatro unidades de plasma por donación de aféresis) (15)
El plasma convaleciente de individuos que se han recuperado de COVID-19 puede proporcionar un beneficio clínico a los pacientes con COVID-19 activo cuando se administra en etapas tempranas de la enfermedad. En un ensayo abierto de China de 103 pacientes con COVID-19 grave o potencialmente mortal, la adición de plasma convaleciente al tratamiento estándar mejoró la tasa de eliminación del ARN viral en comparación con el tratamiento estándar solo, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas en el Tasas generales de mejoría clínica (52 versus 43 por ciento) o supervivencia (84 versus 76 por ciento) (17)
Estudios adicionales de plasma convaleciente están en curso y en los Estados Unidos, la FDA también está facilitando la evaluación de la globulina hiperinmune para pacientes con COVID-19 así como la investigación del plasma convaleciente como opción terapéutica por su parte La Cruz Roja Americana apoya los esfuerzos de la FDA y se compromete a ayudar con las recolecciones de plasma de pacientes recuperados con 9 COVID-19 cuidadosamente seleccionados para permitir un acceso rápido al tratamiento para los pacientes más gravemente enfermos.
En El Salvador el uso del plasma convaleciente está aprobado para el tratamiento de pacientes con infección por COVID-19 activo en estado crítico o grave asociado o no a complicaciones y en pacientes que no están en estado grave o crítico, pero sí en estado de inmunodepresión; y cuya progresión es muy rápida y afecta a los pulmones (16) La dosis del tratamiento con plasma convaleciente es ≥ 400 mL para una infusión, o ≥ 200 mL cada 12 horas por infusión para varias infusiones durante 2 a 3 días, dichas dosis deben ser administradas en un periodo de 60 minutos.
Entre los efectos adversos más frecuentes asociadas a la administración de plasma convaleciente están : Reacciones de transfusión hemolítica, reacciones febriles no hemolíticas, reacciones alérgicas que van desde la urticaria hasta la anafilaxia, reacciones sépticas, lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión, sobrecarga circulatoria, transfusión asociada a enfermedad de injerto contra huésped, púrpura posterior a la transfusión (16)