Remdesivir
Remdesivir es un nuevo análogo de los nucleótidos que posee actividad en
el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 ( SARS-Cov-2) in
vitro (1). En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) ha
emitido la autorización de su uso para pacientes hospitalizados tanto
como niños como adultos con enfermedad severa por COVID-19 definida como
una saturación de Oxigeno SpO2 ≤ 94% al aire ambiente, requerimiento de
oxigeno suplementario, ventilación mecánica u oxigenación por membrana
extracorpórea (2)
Remdesivir actúa como un análogo del trifosfato de adenosina y compite
por su incorporación dentro de las cadenas de ARN del coronavirus 2 (
SARS-CoV) ARN polimerasa dependiente, dando como resultado el retraso de
la conformación de la cadena lateral del ARN durante su replicación.(2)
Diversos estudios comparan su eficacia frente a placebos en el
tratamiento de pacientes con COVID-19 y evidencia de afección pulmonar
en donde según reportes preliminares el uso de Remdesivir resulto en un
tiempo de recuperación más rápido, permitiendo el alta de los pacientes
o la continuación de su hospitalización sin necesidad de oxigeno
suplementario aunque no se constató disminución del índice de mortalidad
significativa ni una diferencia en el tiempo de eliminación viral (3)
La dosis recomendada y la vía de administración durante el tratamiento
con Remdesivir es de 200 mg vía IV en el primer día de tratamiento
seguido de 100 mg al día por 10 días en total en pacientes con
ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea y 5 días
en total para otros pacientes.(3)
Por ser un fármaco experimental el perfil de efectos adversos de
Remdesivir no se conoce a profundidad. Se puede afirmar que la elevación
de enzimas hepáticas ALT y AST es el evento adverso más característico.
Por lo que se recomienda estimar sus niveles antes de iniciar el
tratamiento, así como el estado de la función renal, suspendiendo o no
iniciando la administración de Remdesivir si se observa un nivel de AST
más de 5 veces el límite superior normal o una tasa de filtrado
glomerular menor de 30 ml/min. (4)
Lopinavir/ Ritonavir
El fármaco Lopinavir/ Ritonavir es una combinación de dos fármacos
antirretrovirales inhibidores de la proteasa, empleados en el
tratamiento de la infección por VIH en adultos y neonatos mayores de 14
días de nacimiento donde Ritonavir funge como potenciador
farmacocinético de Lopinavir.(4)
Actualmente el posible uso de Lopinavir/Ritonavir en el contexto de
infección por COVID-19 se basa en datos anecdóticos contenidos en
estudios clínicos donde se ha demostrado que el fármaco
Lopinavir/Ritonavir posee actividad in vitro ante los virus SARS-CoV y
MERS-Cov (5) A pesar de ello el uso de Lopinavir/Ritonavir en el
tratamiento de COVID-19 se encuentra bajo investigación y su eficacia
así como su seguridad no ha sido establecida.
Algunos estudios demuestran que pacientes infectados por el virus
SARS-CoV tratados con este fármaco presentaban un riesgo menor de
síndrome respiratorio agudo apoyando de esta manera su incorporación
dentro de guías de tratamiento para infección por COVID-19 en países
como China en las cuales se sugiere una dosis de 200mg/50/tab , 2
tabletas vía oral cada 12 horas por no más de 10 días (6) .
En el Salvador el fármaco Lopinavir/Ritonavir se emplea en el
tratamiento de Neumonía grave y neumonía grave asociada a ventilación
mecánica en dosis de 400/100 mg (2 comprimidos de 200/50 mg) VO 2 veces
al día durante 14 días (7)
Dentro de los efectos adversos que pueden presentarse durante el
tratamiento con Lopinavir/Ritonavir se encuentran nauseas, vómitos,
diarrea, prolongación del intervalo QT, hepatotoxicidad y por ser un
fármaco con una acción inhibitoria de CYP3A potente, muchos medicamentos
metabolizados por esta enzima pueden causar toxicidad severa.(8)
AMINOQUINOLINAS
Los fármacos Hidroxicloroquina y Cloroquina son medicamentos
pertenecientes al grupo de fármacos aminoquinolinas que generalmente son
ampliamente utilizados para el tratamiento de enfermedades crónicas como
Lupus eritematoso, Artritis reumatoide, patologías dermatológicas e
infecciones como la malaria y el cual ha mostrado actividad antiviral
contra el virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-COV-2) y
una respuesta antiinflamatoria en un pequeño grupo de estudios clínicos
controlados.
Se ha demostrado que la hidroxicloroquina (un análogo de la cloroquina)
tiene una actividad anti-SARS-CoV in vitro. El perfil de seguridad
clínica de hidroxicloroquina es mejor que el de cloroquina (durante el
uso a largo plazo) y permite una dosis diaria más alta.
Debido a las similitudes del COVID-19 con el SARS-COV muchos
investigadores han propuesto el uso de hidroxicloroquina y cloroquina en
la actual pandemia por COVID-19 ya que en China se realizaron diversos
ensayos clínicos donde probaron la eficacia y seguridad de estos
medicamentos en el tratamiento de neumonía asociada a COVID-19 en más de
10 hospitales de diferentes ciudades y evidenciaron que el fosfato de
cloroquina inhibía la exacerbación de la neumonía mejorando los
hallazgos radiológicos pulmonares, promovía una seroconversión viral
negativa y un acortamiento del curso de la enfermedad, por lo que
actualmente es una de las drogas recomendadas para su inclusión dentro
de la nueva versión de las guías de prevención, diagnóstico y
tratamiento de neumonía causada por COVID-19 emitida por la comisión
nacional de salud de la República Popular de China , por su parte la FDA
ha emitido la autorización del uso de fosfato de cloroquina
proporcionado por la Reserva Nacional Estratégica para tratar a adultos
y adolescentes que pesan 50 kg o más y que están hospitalizados con
COVID-19, para quienes no hay un estudio clínico disponible e o su
participación no es posible. (9)
La dosis optima y la duración del tratamiento para COVID-19 con fosfato
de cloroquina se desconoce pero la FDA sugiere el uso 1 gramo de fosfato
de cloroquina en el primer día de tratamiento y luego 500 miligramos al
día durante cuatro a siete días de tratamiento en total, basado en la
evolución clínica del paciente (9)
El uso de los fármacos hidroxicloroquina y cloroquina debe ser
estrictamente monitorizado por la posibilidad de efectos adversos ya que
estos pueden generar a nivel cardiaco efectos como prolongación del
complejo QT evidenciado por electrocardiograma , arritmias
ventriculares, cardiomiopatías, torasades de pointes; así mismo puede
generar reacciones adversas a nivel oftalmológico y otológico asociadas
a las dosis acumulativa del fármaco presentándose como alteraciones
corneales, disminución de la agudeza visual, sordera y tinnitus
respectivamente.
Es importante recalcar que a pesar de las recomendaciones sobre el uso
de hidroxicloroquina los datos para respaldar el uso de estos fármacos
para tratamiento de patología pulmonar asociada a COVID-19 son limitados
e inconclusos y no se ha demostrado la total eficacia y seguridad el
fármaco para este propósito por lo que se encuentra en fase de estudio
para la generación de recomendaciones de su uso con evidencia científica
sólida.
GLUCOCORTICOIDES
El uso de glucocorticoides orales y parenterales fue muy amplio durante
la epidemia por el virus SARS-CoV en el año 2003 en Hong Kong China
debido a datos anecdóticos que respaldaban su uso y a hallazgos
radiológicos e histopatológicos pulmonares de pacientes con síndrome
respiratorio agudo por el virus SARS-COV.
Un estudio de cohorte durante este brote epidémico demostró que la
administración de altas dosis en pulsos de metilprednisolona se asoció a
una mejoría clínica de pacientes con SARS y a la reducción en los
niveles de ciertas citocinas proinflamatorias posterior a cinco u ocho
días de tratamiento(10). Se emplearon diferentes regímenes de
tratamiento en donde los principales incluían la administración de
metilprednisolona 1-2 mg/kg/día o 2-4 mg/día cada 8 horas vía IV,
seguido de prednisolona oral con dosis dispares durante un tiempo que
variaba de acuerdo a la evolución clínica del paciente o la
administración de metilprednisolona 500 mg al día vía IV durante 5 días
seguido de la administración de prednisolona 50 mg cada 12 horas, con
reducción de 20-30 mg diarios a partir del día 21 de tratamiento según
evaluación clínica (11)
Debido a su amplia utilización durante la epidemia por SARS-COV en
pacientes con síntomas respiratorios severos se ha sugerido el uso de
este fármaco para el tratamiento de pacientes con enfermedad severa por
COVID-19. Actualmente el centro para control y prevención de
enfermedades (CDC) y la organización mundial de la salud (OMS) proponen
que los glucocorticoides no deben ser administrados rutinariamente a
pacientes con COVID-19 al no ser que exista una indicación como asma o
exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, shock séptico
refractario e insuficiencia adrenal. Basados en datos que reportan un
potencial beneficio de los glucocorticoides en pacientes con moderada a
severa dificultad respiratoria aguda la sociedad de medicina critica
(SCCM) provee una recomendación provisional, débil en favor del uso de
estos fármacos en pacientes con COVID-19 y dificultad respiratoria
aguda, y en caso de ser utilizados se recomienda administrarlos dentro
de los primeros 14 días del cuadro y las dosis utilizadas deben ser
bajas con curso de tratamiento corto por ejemplo dexametasona 20 mg/día
IV por 5 días luego 10 mg a vez al día por 5 días. A pesar de ello Los
efectos clínicos y terapéuticos de la terapia de glucocorticoides
sistémicos en pacientes con COVID-19 no se encuentran del todo claro por
lo que se requieren más investigaciones acerca de sus beneficio en el
contexto de infección por COVID-19.
En el Salvador el fármaco metilprednisolona es el glucocorticoide
utilizado en pacientes con neumonía grave con ventilación mecánica a
dosis de 250 mg IV en bolo y después a los días 2-7 mg/kg/día IV (9)
Las posibles complicaciones del uso de glucocorticoides como
inmunosupresión profunda con la posible emergencia de infección invasiva
de origen viral, bacteriana o micotica, osteonecrosis y psicosis pueden
ocurrir con una terapia prolongada con altas dosis de glucocorticoides
por lo que se sugiere la vigilancia de la aparición de las mismas.
ANTIBIÓTICOS
El fármaco azitromicina es un antibiótico de amplio espectro del grupo
de las macrólidos que actúa contra varias bacterias Gram positivas y
Gram negativas mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Chlamydia y
Mycobacterium avium complex.
Azitromicina actúa en las bacterias por medio de su unión en la sub
unidad ribosomal 50 S e inhibe la síntesis de ARN mensajero, además ha
mostrado actividad invitro contra el virus zika y ebola, el posible
mecanismo de acción contra los virus no está del todo claro por lo que
se planteó la hipótesis de que los macrolidos podrían inhibir al virus
sincitial respiratorio por medio de la reducción de la expresión del
receptor de proteína de fusión, isoforma A activada de la familia
Rashomologus (Rho) y la inhibición de la posterior activación de Rho
quinasa en células epiteliales de las vías respiratorias.(12)
De acuerdo a datos anecdóticos de experiencias en China y en países
europeos en el tratamiento de infección por COVID-19 se ha sugerido que
el uso combinado de azitromicina e hidroxicloroquina podría resultar
beneficioso en la evolución clínica de los pacientes con dicha
infección. Un estudio de cohorte realizado en China demostró que el uso
de azitromicina en combinación con hidroxicloquina se asoció a una
mejoría clínica superior en comparación con la evolución clínica de
otros pacientes hospitalizados y a una disminución relativamente rápida
de la carga viral de ARN evaluada por PCR, que fue aún más rápida cuando
se evaluó por cultivo.(13)
Tanto la azitromicina como la hidroxicloroquina están asociadas con la
prolongación del complejo QT, y el uso combinado puede potenciar este
efecto adverso. En un gran estudio observacional de pacientes
hospitalizados con COVID-19 en Nueva York, la tasa de mortalidad
ajustada entre los que recibieron azitromicina más hidroxicloroquina fue
similar en comparación con aquellos que no recibieron ninguno de los
agentes, pero la tasa de paro cardíaco fue mayor(14)
La evidencia demuestra un efecto beneficioso de la administración
conjunta de hidroxicloroquina con azitromicina en el tratamiento de
COVID-19 y su potencial efectividad en la reducción temprana de
contagio. Dada la urgente necesidad terapéutica de controlar enfermedad
por COVID-19 con medicamentos efectivos y seguros, existe una necesidad
urgente de evaluar más esta estrategia para tratar a los pacientes en
una etapa temprana de la enfermedad antes que surjan complicaciones
respiratorias graves e irreversibles , y para disminuir la duración de
la enfermedad y su propagación.
AGENTES
INMUNOMODULADORES
En la infección severa por COVID-19 se presenta una marcada elevación de
marcadores infamatorios y una producción elevada de citocinas
inflamatorias lo que se ha asociado a una evolución crítica de la
enfermedad. Por ello se ha propuesto que el bloqueo de las vías
inflamatorias puede prevenir la progresión de la enfermedad.
Actualmente la tormenta de citocinas mediada por la sobre producción de
citocinas proinflamatorias se ha observado en un gran número de
pacientes gravemente enfermos por COVID-19. Los pacientes que presentan
este fenómeno progresan a colapso cardiovascular, disfunción
multiorganica y muerte.
Los corticoesteroides como el fármaco Metilprednisolona es uno de los
agentes ampliamente utilizados para frenar la producción excesiva de
citocinas, sin embargo el tratamiento con altas dosis de
corticoesteroides por un periodo de tiempo prolongado se asocia a la
aparición de efectos adversos graves. En un intento de proporcionar un
efecto ahorrador de corticoesteroides, el uso del fármaco Tocilizumab
fue recomendado en pacientes con infección COVID-19 en estado crítico
para prevenir la tormenta de citocinas basado en el conocimiento del rol
de la interleucina 6 en esta enfermedad.
La IL-6 es una citocina que juega un rol importante en la respuesta
inflamatoria e inmunológica. La experiencia clínica en China en el
manejo de COVID-19 sugiere que la IL-6 es una de las citocinas más
importantes involucradas en la tormenta de citocinas desencadenada por
este virus. Por esta razón el fármaco Tocilizumab es recomendado en
pacientes gravemente enfermos.
Tocilizumab es un antagonista del receptor de interleucina 6.
Endógenamente la IL-6 induce una respuesta inflamatoria y es mediadora
de una gran variedad de respuestas inmunológicas, la inhibición de los
receptores de la IL-6 por este fármaco conduce a una reducción en la
producción de citoquinas y reactantes de fase aguda.
En estudios multicentricos y observacionales se ha descrito que el uso
de Tocilizumab dentro de los primeros 6 días de admisión hospitalaria de
pacientes con infección severa por COVID-19 que presentaban resultados
de laboratorio que sugerían un estado pro-inflamatorio y pro trombotico
la administración de este fármaco se asoció a una disminución de la
proteína C reactiva, dímero D ,niveles de ferritina y una mejora en la
relación entre la presión parcial de oxígeno (Pa02) y la fracción de
oxígeno inspirado (15,16) por lo que su uso en pacientes adultos
hospitalizados con infección severa por COVID-19 Tocilizumab parece ser
una opción segura basado en los hallazgos clínicos secundarios al uso de
esta terapia y debe ser más ampliamente estudiada para confirmar el
beneficio definitivo del uso de antagonistas de receptores de la IL-6.
Actualmente en El Salvador el fármaco Tocilizumab está indicado en casos
de neumonía grave a dosis de 600 mg IV, dosis única para pacientes
mayores de 75 kg y 400 mg IV dosis única para pacientes menores de 75
kilogramos. En pacientes con neumonía grave con ventilación mecánica se
asocia el uso de metilprednisolona a las dosis anteriores de
Tocilizumab. (7)
HEMOCOMPONENTES
El plasma convaleciente se refiere al plasma sanguíneo de una persona
que se ha recuperado de una infección. Es un medio de transferencia de
anticuerpos para proporcionar inmunidad pasiva (a través de anticuerpos
neutralizantes o posiblemente otros mediadores inmunes dirigidos contra
el patógeno infeccioso) hasta que el individuo pueda desarrollar una
respuesta inmune activa, con la esperanza de que los resultados clínicos
puedan mejorar en el receptor (15)
El plasma convaleciente no está disponible de manera rutinaria, ni es un
producto con licencia de la FDA; en cambio, se ha puesto a disposición
de agentes específicos en momentos de epidemias o pandemias de
enfermedades. Una vez que ha disminuido una epidemia, es probable que el
plasma convaleciente no esté disponible.
Dentro del uso más reconocido del plasma convaleciente destaca el
llevado a cabo durante la epidemia por SARS-CoV en el año 2003 donde
secundario a su uso hubo una reducción de la mortalidad (del orden de 7
a 23 por ciento menos de mortalidad). Así mismo se asoció a una estancia
hospitalaria reducida, especialmente cuando se administró plasma
convaleciente dentro de las dos semanas posteriores al inicio de los
síntomas.
Además se ha observado que el plasma convaleciente puede acelerar la
erradicación del virus, aumentar el número de linfocitos plasmáticos y
células Natural Killer (NK), reducir el nivel de ácido láctico
plasmático y mejorar el funcionamiento renal (16)
Durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019-2020
(COVID-19), los centros comunitarios de sangre en los Estados Unidos y
en todo el mundo están estableciendo programas para que las personas
recuperadas donen plasma convaleciente. El plasma se puede obtener
mediante aféresis o donación de sangre completa; se prefiere la aféresis
porque esto optimiza el rendimiento (se pueden obtener de dos a cuatro
unidades de plasma por donación de aféresis) (15)
El plasma convaleciente de individuos que se han recuperado de COVID-19
puede proporcionar un beneficio clínico a los pacientes con COVID-19
activo cuando se administra en etapas tempranas de la enfermedad. En un
ensayo abierto de China de 103 pacientes con COVID-19 grave o
potencialmente mortal, la adición de plasma convaleciente al tratamiento
estándar mejoró la tasa de eliminación del ARN viral en comparación con
el tratamiento estándar solo, pero no hubo diferencias estadísticamente
significativas en el Tasas generales de mejoría clínica (52 versus 43
por ciento) o supervivencia (84 versus 76 por ciento) (17)
Estudios adicionales de plasma convaleciente están en curso y en los
Estados Unidos, la FDA también está facilitando la evaluación de la
globulina hiperinmune para pacientes con COVID-19 así como la
investigación del plasma convaleciente como opción terapéutica por su
parte La Cruz Roja Americana apoya los esfuerzos de la FDA y se
compromete a ayudar con las recolecciones de plasma de pacientes
recuperados con 9 COVID-19 cuidadosamente seleccionados para permitir un
acceso rápido al tratamiento para los pacientes más gravemente enfermos.
En El Salvador el uso del plasma convaleciente está aprobado para el
tratamiento de pacientes con infección por COVID-19 activo en estado
crítico o grave asociado o no a complicaciones y en pacientes que no
están en estado grave o crítico, pero sí en estado de inmunodepresión; y
cuya progresión es muy rápida y afecta a los pulmones (16) La dosis del
tratamiento con plasma convaleciente es ≥ 400 mL para una infusión, o ≥
200 mL cada 12 horas por infusión para varias infusiones durante 2 a 3
días, dichas dosis deben ser administradas en un periodo de 60 minutos.
Entre los efectos adversos más frecuentes asociadas a la administración
de plasma convaleciente están : Reacciones de transfusión hemolítica,
reacciones febriles no hemolíticas, reacciones alérgicas que van desde
la urticaria hasta la anafilaxia, reacciones sépticas, lesión pulmonar
aguda relacionada con la transfusión, sobrecarga circulatoria,
transfusión asociada a enfermedad de injerto contra huésped, púrpura
posterior a la transfusión (16)