Bases epigenéticas de la Esquizofrenia
McB Ana Luisa Romero Pimentel
Dra Gabriela Ariadna Martínez Levy
Dr Humberto Nicolini Sánchez
Instituto Nacional de Medicina Genómica
Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñíz
El año 2003 quedó históricamente marcado por la caracterización de la secuencia completa de los nucleótidos que conforman el ácido desoxirribonucleico (DNA) de los seres humanos, el cual es prácticamente idéntico en todas las células que componen a cada individuo; sin embargo, tenemos cerca de 200 tipos celulares que tienen una estructura y función específica, la cual está definida por la expresión diferencial del genoma, y se regula, entre otros mecanismos, por la epigenética \citep{Wu2001}. La palabra epigenética está compuesta por el prefijo latino <epi> que significa sobre o más allá y del griego <γενετικός> que significa génesis u origen, de ahí que varios autores se refieran a ella como cambios sobre la molécula del DNA. En el dominio de las ciencias naturales, esta área del conocimiento se encarga del estudio de los mecanismos mitóticamente heredables que regulan la expresión de un gen y que no implican cambios en la secuencia del DNA \citep{Wu2001}.
Las modificaciones epigenéticas son cruciales para el correcto desarrollo y mantenimiento de la función del organismo. Por ejemplo, las células blastómeras tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo celular (totipotencialidad), tras la fecundación, estas deben expresar únicamente un subconjunto de genes determinados entre los que se incluyen factores de transcripción que mantendrán el estado de pluripotencia. Posteriormente, cuando estas células se comienzan a diferenciar, deben mantener los genes relacionados con la pluripotencia silenciados y los mecanismos de represión deben ser más firmes para evitar una desdiferenciación \citep{Feldman2006} Asimismo, la célula diferenciada debe mantener activos un grupo particular de genes que le dan identidad y funcionalidad (Fig. 1). Cuando las marcas epigenéticas se encuentran alteradas están asociadas a fenotipos celulares alterados, enfermedades humanas, particularmente con cáncer y recientemente se ha postulado una importante relación entre estas y los trastornos psiquiátricos \citep{Urdinguio2009}.
Es relevante mencionar que las modificaciones epigenéticas de una célula son reversibles y pueden cambiar rápidamente en respuesta a estímulos ambientales, esto permite a la célula realizar modificaciones en la regulación de expresión de sus genes con la finalidad de responder eficazmente a los estímulos a los que es sometida. Dichos estímulos pueden ser toxinas, virus, medicamentos, alimentación e incluso, recientemente se ha propuesto que las experiencias de vida como el estrés social pueden influir en el estado epigénetico de las neuronas \citep{Ptak2010} Esto es sumamente relevante para comenzar a entender la etiología de enfermedades multifactoriales, como los desórdenes psiquiátricos, en los que se ha propuesto que la interacción genético-ambiental juega un papel fundamental \citep{Ptak2010}
Mecanismos de regulación epigenética
Para entender el proceso de la regulación epigenética primero es necesario comprender que el DNA no se encuentra de forma libre en cada una de nuestras células, sino forma parte de un complejo macromolecular, llamado cromatina, que es el DNA asociado a proteínas, principalmente a histonas, el cual se encuentra finamente organizado dentro del núcleo. La función principal de la cromatina es la condensación y empaquetamiento del material genético. El primer nivel de compactación, lo conocemos como nucleosoma y está constituido por un octámero de histonas que se encuentran en pares y son la H2A, H2B, H3 y H4, alrededor del nucleosoma se enrollan 180 pares de bases y entre ellos quedan expuestos alrededor de 20 pares de bases, a los cuales se une la histona H1, quien brinda estabilidad y define el estado funcional y organizacional de la información genética celular, ya que la unión de cinco proteínas H1 lleva al siguiente nivel de compactación, que es el solenoide, en donde hay una completa represión de la expresión genética \citep{Inbar-Feigenberg2013}
Existen diferentes mecanismos químicos que se producen en las histonas y sobre la molécula del DNA, estos influyen en la estructura de la cromatina, determinando su accesibilidad y funcionalidad, los más estudiados son \citep{Inbar-Feigenberg2013}.
- La metilación del residuo de citosina en los dinucleótidos CpG del DNA.
- Las modificaciones histónicas (principalmente acetilación y metilación).
- Los ácidos ribonucleicos (RNA) no codificantes.
Metilación del DNA
Este mecanismo consiste en la adición covalente de un grupo metilo (-CH3) en la posición 5’ de las citosina que se encuentran seguidas de una guanina (CpG) (Fig. 2) \citep{Horvath_2013}. La metilación del DNA está regulada por las enzimas DNA metiltransferasas (DNMTs, por sus siglas en inglés). Estas catalizan la transferencia de grupos metilo desde una S-adenosil-L-metionina a una citosina. La DNMT1, es la principal responsable del mantenimiento del patrón de metilación, ya que reconoce el patrón de la hebra de la célula madre hemi-metilada y lo copia a la hebra que recién se acaba de formar por el proceso de replicación del DNA. Por otro lado, las proteínas DNMT3A y DNMT3B son las encargadas de metilar de novo y son indispensables para el establecimiento de patrones de metilación durante el desarrollo embrionario temprano \citep{Reik2007}. Finalmente, las proteínas de unión a grupos metilo (MBD, por sus siglas en inglés) que incluyen a MeCP2, MBD1, MBD2, MBD3 y MBD4 se encargan de fortalecer la unión del grupo metilo a las CpG \citep{Fatemi2006}
Cabe mencionar, qué tan importante es que se genere la metilación de regiones que deben silenciarse como mantener desmetiladas las zonas que deben activarse, las enzimas implicadas en el mecanismo indirecto de des-metilación del DNA son las dioxigenasas Ten Eleven Translocation (TET). Estas proteínas son capaces de oxidar a la citosina metilada y convertirla a través de varios procesos metabólicos a hidroxi-, formil-, o carboxi-citosina (\citealt{Dong2012}; \citealt*{Grayson2013}; \citealt{Guo2011} ,\citealt{Kato2014}) para finalmente eliminar y reemplazar dicha citosina por otra no modificada. Estos intermediarios facilitan la desmetilación mediante dos formas: primero, bloquean el complejo DMNT1 evitando así el mantenimiento de la metilación; y segundo, la carboxi-citosina y la formil-citosina son el sustrato para la TDG (Thyamine-DNA glycosylase) y el sistema de reparación del DNA por escisión de base que concluyen con la citosina desmetilada (Fig. 2., \citealt{He2011} ; \citealt{Hashimoto2013}; \citealt{Zhang2012}).
Como se mencionó, la metilación del DNA en los mamíferos, solamente se lleva a cabo en los sitios CpG, los cuales tienen una localización predominante en las islas CpG. Estas islas están compuestas esencialmente por secuencias ricas en citocinas y guaninas, tienen un tamaño variable de entre 200 y 400 pares de bases (pb) y se encuentran mayoritariamente en las regiones promotoras o primeros exones de los genes (\citealt{Bird_2002}; \citealt{Esteller_2008}). En términos funcionales y de modo simplificado: la presencia de los grupos metilos puede inhibir la interacción del DNA con los factores de transcripción y secuencias blanco de lectura, a través de un impedimento estérico, y al mismo tiempo aumenta la afinidad de los represores, provocando el silenciamiento genético (\citealt{Jones2012}; \citealt{Horvath_2013}). Este es probablemente el mecanismo más estudiado en relación a los trastornos psiquiátricos y la esquizofrenia; sin embargo, consideramos importante mencionar que la metilación de la citosinas no siempre se asocia con represión de la expresión genética, por ejemplo cuando estas marcas se encuentra en los cuerpos génicos (exones o intrones río arriba del gen) están positivamente correlacionadas con la expresión \citep{Jones2012}; por otro lado cuando se localizan en secuencias repetitivas y áreas centroméricas, estas marcas son fundamentales en el mantenimiento de la estabilidad cromosómica y la prevención de translocaciones y mutaciones, mecanismos que cuando están desregulados se asocian con el desarrollo del cáncer \citep{Bird_2002}.
Estudios epigenéticos en esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial con etiología desconocida, sus síntomas característicos se agrupan en tres principales categorías: positivos que incluyen a las alucinaciones, los delirios y el pensamiento desorganizado. Los síntomas negativos tienen que ver con déficits en la afectividad, tales como; el aplanamiento afectivo, la apatía, la anhedonia y el aislamiento, mientras que los síntomas cognitivos tienen que ver con alteraciones en el pensamiento, atención y lenguaje \citealt{1}.
Se ha reportado que la esquizofrenia presenta una heredabilidad del 80%, indicando un alto componente genético y se ha propuesto que el efecto de estos genes puede depender de la interacción genético-ambiental, en las que están involucradas alteraciones epigenéticas \citep{Cardno2000}. Específicamente, se ha propuesto que variables perinatales como las infecciones maternas, el consumo de drogas por la madre, la hipoxia al nacimiento y una mala nutrición pueden provocar una modificación epigenética inicial, lo cual provocará alteraciones en el neurodesarrollo embrionario. Sin embargo, esta alteración por si misma, no será suficiente para manifestar la enfermedad y será en combinación con otros factores ambientales a lo largo de la vida, como los cambios hormonales, la nutrición, el tipo de crianza y el consumo de drogas, lo que generará nuevos cambios epigenéticos que en conjunto con los iniciales incrementará el riesgo a presentar esquizofrenia \citep{Ptak2010}
Históricamente se han utilizado dos estrategias para identificar los estados epigenéticos asociados a la enfermedad. El primer método, el de genes candidatos, se ha enfocado en tipificar las regiones del genoma previamente asociadas a la esquizofrenia, como genes de los sistemas de neurotransmisión del glutamato, la dopamina (DA), el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la serotonina (\citealt{Pishva2014};\citealt{Teroganova2016}), incluso comparando las frecuencias alélicas entre casos y controles. El segundo método de estudio, también conocido como estudios del genoma completo, está dirigido a tamizar secuencias no específicas y evalúa las modificaciones epigenéticas asociadas a cambios en la metilación del DNA o metiloma. Para el caso de la esquizofrenia, no solo se han replicado las alteraciones de los genes candidatos previamente reportados sino también se han identificado la participación de genes asociados al sistema inmunitario, la neuroinflamación y de procesos de neurodesarollo (\citealt{Gavin2014}; \citealt{Guidotti2014}; \citealt{Grayson2013}, \citealt{Dempster2011})
· Sistema Glutamatérgico y Gabaérgico
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central (SNC) \citep{Howes2015}, se sintetiza a partir de la glutamina y se encuentra implicado en la regulación de numerosas funciones fisiológicas, incluyendo a la memoria, la percepción, el aprendizaje, el neurodesarollo, la migración, la proliferación y la supervivencia de las neuronas \citep{Rzeski2002}. Los receptores glutamatérgicos en el SNC se encuentran situados en la neurona y se dividen en dos grandes grupos: receptores metabotrópicos, acoplados a proteínas G y receptores ionotrópicos que regulan la permeabilidad de calcio y sodio en la neurona, estos últimos a su vez están divididos en 3 tipos de receptores; de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA), Kaínato y alfa-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico (AMPA) \citep{Kew2005}. La implicación de este sistema de neurotransmisión en la esquizofrenia se ha evidenciado desde hace más de 50 años (\citealt{KITZINGER1949}), quizás la evidencia más fuerte es el efecto de los anestésicos disociativos (ketiapina y la fenciclidina) así como antagonistas al glutamato ya que en sujetos sanos causan alteraciones clínicas esquizofreniformes y en personas con esquizofrenia exacerban sus síntomas positivos \citep{Sayed1983}. Además, las altas concentraciones de glutamato están relacionadas con los síntomas positivos y cognitivos de esta condición psiquiátrica (\citealt{Sayed1983}; \citealt{Qi2016}). Se ha propuesto que las alteraciones en la expresión de genes involucrados en este sistema podrían estar regulados por mecanismos epigenéticos \citep{Rutten2009}. Incluso, se ha evidenciado hipometilación de genes que codifican a las subunidades de los receptores metabotrópicos y ionotrópicos del glutamato (\citealt{Kordi-Tamandani2013}), así como, alteraciones en los patrones de metilación de genes asociados al empaquetamiento de las vesículas sinápticas de este neurotransmisor (\citealt{Mill2008}). Interesantemente, estos hallazgos han sido replicados tanto en corteza cerebral, como en sangre periférica de pacientes con esquizofrenia (Tabla I, \citealt{Kordi-Tamandani2013}; \citealt{Mill2008}).
A diferencia del glutamato que es el principal neurotransmisor excitatorio, GABA es el neurotransmisor inhibidor más potente del SNC, cada vez es más evidente que la disfunción de la red gabaérgica/glutamatérgica en estructuras cerebrales telencefálicas pueden ser el mecanismo patogénico subyacente a los síntomas psicóticos y cognitivos de la esquizofrenia \citep{Guidotti2011} . Se ha propuesto que esta disfunción esta mediada por la baja expresión de genes gabaérgicos y por déficits en el número de interneuronas gabaérgicas que componen la corteza prefrontal (CPF) (\citealt{Benes2001}); además, existe la hipótesis de que dichas alteraciones transcripcionales tienen una etiología epigenética, debido a que se ha evidenciado un aumento en la S-adenosil-metionina (SAM) en la CPF de sujetos con esquizofrenia \citealp{Guidotti2007}, hipermetilación de promotores de diversos genes asociados a la vía (Tabla II), disminución de la metilación de histonas en promotores de genes Gabaérgicos (\citealp{Huang2007}), aumento de la expresión de la histona desacetilasa en la CPF (\citealp{Benes2007}, \citealp{Sharma2008}), sobre expresión de la DNMT1 (\citealp{Costa2007}, \citealp{Kundakovic2007}), entre otras alteraciones epigenéticas.
Además de su papel como neurotransmisor, GABA está involucrado en procesos de neurodesarrollo temprano y en el mantenimiento de las sinapsis en adultos, a través de la secreción de la reelina (\citealt{Rice_2001}) , la cual es una proteína de matriz extracelular grande que se sintetiza principalmente en neuronas gabaérgicas de las capas corticales I y II \citep{Guidotti2000}, una vez secretada al espacio extracelular, se adhiere a los contactos post-sinápticos de las espinas dendritas de las neuronas piramidales \citealp{Costa_2001}, armoniza las tasas de síntesis necesarias para mantener la formación de espinas dendríticas y la regulación de la estructura y función del glutamato (\citealp{Costa_2001}, \citealp{Guidotti_2009}, \citealp{Levenson_2008}). En el caso de la esquizofrenia, se ha observado una baja expresión de la reelina e hipermetilación de la zona promotora de dicho gen en las capas corticales I y III de la CPF (\citealp{Ruzicka_2015}, \citealp{Veldic_2007}), así como aumento de la DNMT1 y DNMT3a (\citealp{Costa2007}, \citealp{Ruzicka2007}, \citealp{Veldic2004}, \citealp{Veldic_2005}, \citealp{Veldic_2007}, \citealp{Zhubi2009}). La ausencia de la reelina en etapas de neurodesarrollo importante podría estar ocasionando desajustes de conectividad neuronal cortical y en el adulto ocasionar alteraciones de plasticidad sinaptica, lo que se ha relacionado con los sintomas positivos de este trastorno.
Sistema Dopaminérgico
Por otro lado, en la etiología de la esquizofrenia, la alteración dopaminérgica ha sido de los sistemas de nuerotransmisión más estudiados \citep{Wong2003}. La dopamina (DA) es un neuromodulador catecolaminérgico, que participa en funciones como la actividad locomotora, la cognición, la emoción entre otras \citep{Wong2003}. Se ha propuesto que las alucinaciones y delirios estan asociados al exceso de este neurotransmisor en la vía mesolímbica del SNC \citep{Wong2003}. Además, clinicamente los antipsicóticos, antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2, son los fármacos de primera elección para la contención de dichos síntomas \citep{Wong2003}. Por otra parte, las bajas concentraciones de DA en el lóbulo frontal estan asociadas a los síntomas negativos del trastorno (\citealp{Rosa2004}) a las disfunciones ejecutivas y a los déficits para suprimir respuestas inapropiadas \citep{Akbarian2005}.
Se ha hipotetizado que el desvalance de la concentración DA está asociado a la deficiencia funcional de sus receptores, se ha reconocido cinco subtipos de receptores dopaminérgicos acoplados a proteínas G, los cuales son decodificados por los genes DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 y DRD5, consistentemente se ha reportado alteraciones de su expresión asociados a la esquizofrenia en diversas muestras biológicas como sangre y cerebro \citep{Kwak2001}, el control de su expresión podría estar regulado por procesos epigenéticos, sin embargo, esta hipótesis solo se ha confirmado en muestras de sangre para los promotores de los genes DRD2, DRD4, DRD5 (\citealp{Petronis_2000}; \citealp{Kordi-Tamandani2013a}; \citealp{Yoshino2016}).
Existe otra hipótesis que propone que las concentraciones aberrantes de DA en el SNC se deben a déficits en las vías catalíticas encargadas de su degradación, la DA es convertida por la enzima monoaminooxidasa (MAO) a ácido hidroxifenilacético (DOPAC), posteriormente es convertida en ácido homovanílico (HVA) por la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT). En un estudio de casos y controles se analizó el lóbulo frontal de sujetos con esquizofrenia y se observó que el promotor del gen COMT-MB se encontraba hipometilado, lo cual se asoció a un incremento en su expresión y en la reducción de la expresión de los receptores D1( \citealp{Abdolmaleky2006}), estos resultados han sido replicados y confirmados en muestras de saliva de pacientes con este trastorno psiquiátrico en otras partes del mundo (\citealp{Nohesara2011}; \citealp{Hu_2018}; \citealp{Nour2018}). También se ha reportado hipermetilación en la zona promotora de genes que decodifican para los transportadores de DA tales como, el transportador de DA 1 (DAT1) y miembros de las familias acarreadoras de solutos (SLC6A3, SLC18A2) (\citealp{Abdolmaleky_2008}). La principal función de estas proteínas es transportar la DA desde el espacio sináptico, hacia el interior de la neurona presináptica, donde puede ser almacenada nuevamente en vesículas para su degradación, la ausencia o disminución de vesículas transportadoras entorpece la degradación de la DA, lo que provoca altas concentraciones de la misma en el espacio extracelular, fenómeno clásicamente asociado a los síntomas positivos del trastorno.
· Sistema serotoninérgico
Otro de los blancos de estudio dentro de la etiopatología de la esquizofrenia es el sistema de neurotransmisión serotoninérgico, la evidencia indica que algunos antipsicóticos de segunda generación presentan afinidad a sus receptores \citep{Selvaraj2014}. Existen al menos 14 subtipos diferentes, categorizados en 7 subfamilias (5-HTx), (\citep{Selvaraj2014}, se ha identificado que a nivel cortical existe mayor densidad de los receptores 5HT1A (\citealp{Tauscher_2002} y menor densidad de los receptores 5HT2A \citep{Harrison1999}. Además, se han reportado alteraciones en la densidad de receptores de este neurotransmisor, tanto en muestras postmórtem (\citealp{Abdolmaleky_2011}) como en muestras salivales de sujetos con esquizofrenia \citep{Abdolmaleky_2014}. Es probable que los procesos de metilación estén participando en la desrregulación de la expresión de dichos genes y que además el uso de sustancias y los medicamentos como la clozapina, olanzapina y risperidona, los cuales presentan alta afinidad a receptores serotoninérgicos, sean estímulos aditivos para dichos procesos ( \citealp{Miyamoto_2012}; \citealp{Meltzer_2013}), en la Tabla III se muestran los estudios más importantes relacionados a esta vía.
Estudios del metiloma completo
Como se mencionó anteriormente una estrategia alternativa para estudiar cambios epigenéticos asociados a la esquizofrenia son los estudios de metiloma completo, en los cuáles no solo se han podido replicar los hallazgos de las alteraciones epigeneticas descritas en los párrafos anteriores (\citealp{Abdolmaleky2014}; \citealp{Ruzicka2015}; \citealp{Chen_2014}), sino también se han identificado cambios en otros genes (\citealp{Lee_2016}; \citealt{Cecil_2016}; \citealp{Pries_2017}; \citealp{Vitale_2017}; \citealp{McKinney_2017}). En la Tabla IV enlistamos aquellos hallazgos que fueron replicados en al menos 4 estudios independientes, es relevante mencionar que los diseños de estos estudios son altamente heterogéneos; sin embargo, los cambios en los patrones de metilación se conservaron. Además, cuando se exploró la interacción de dichos genes y los procesos biológicos en los que participaban de manera conjunta se detectó que las vías del sistema inmunitario e inflamación se encontraban involucradas.
Desde hace más de un siglo se postuló una posible asociación entre el sistema inmunitario y la esquizofrenia (\citealp{Khandaker_2015}). Esta hipótesis se comenzó a gestar cuando a través de estudios epidemiológicos se observó un estrecho vínculo entre la presencia de infecciones maternas prenatales y el incremento en el riesgo a presentar esquizofrenia en la adultez de los hijos. Dentro de los patógenos detectados se identificó el virus de la Influenza, el Herpes simple tipo II y el Toxoplasma de Gondii \citep[see][]{Khandaker2013}, se ha propuesto que la exposición del feto a infecciones maternas podrían crear una lesión cerebral focal que se reactivaría con los procesos de neurodesarrollo en la adolescencia, como la poda sináptica (\citealp{de_Haan_2004}), indicando que las alteraciones tempranas en la función del sistema inmune podrían llevar a un aumento de la inflamación a lo largo del tiempo, lo que a su vez generaría anormalidades en el proceso de desarrollo de la CPF en la adolescencia que se han asociado a la esquizofrenia. Esta teoría coincide con la mencionada anteriormente sobre las alteraciones iniciales propuestas por Ptak y Petronis (\citealp{Ptak2010}).
En Latinoamérica y México los estudios que indagan el metiloma de pacientes con esquizofrenia son relativamente escasos, sin embargo, nuestro grupo de investigación se ha enfocado en abordar este fenómeno desde el año 2015. Hemos descrito el metiloma de nueve muestras salivales de pacientes con psicosis (\citealp{Li_2015}), identificamos más de 20 mil sitios con metilación diferencial entre casos y controles, donde el 23.8% de los genes implicados ya fueron asociados previamente a esquizofrenia y son cambios consistentes con otros estudios alrededor del mundo, sobretodo con estudios realizados en muestras cerebrales, por ejemplo, se vieron implicados genes que decodifican a la enzima adenil-metil transferasa 1 (DNMT1), a la subunidad Alfa-1S del canal de voltaje-dependiente de calcio (CACNA1S), a la proteína reguladora de la cromatina dependiente de actina asociada a matriz componente del complejo SWI/NSF (SWItch/Sucrose Non Fermentable) (SMARCA2), a la enzima catecol-O-metiltransferasa (COM-T), al miembro 8 de la Familia 30 de Transportadores de Solutos (SLC30A8) y al receptor de serotonina 5 hidroxi-triptamina tipo 1A (HTR1A). Esto es de gran relevancia científica ya que estamos reportando en sangre los cambios previamente observados en el SNC, lo cual podría llevar al diseño de tratamientos novedosos y abordajes de estudio de esquizofrenia menos invasivos. Además, el cambio que observamos en el gen SMARCA2 es concordante con otros estudios realizados en muestras cerebrales de sujetos con esquizofrenia (\citealp{Koga_2009}), la función de este gen es de codificar para proteínas miembros del complejo SWI/SNF, las cuales participan en el empaquetamiento y remodelación de los nucleosomas que como describimos anteriormente tienen un importante papel epigenético y se han implicado en el control del ciclo celular y la oncogénesis (\citealp{Koga_2009}). Por otra parte, las alteraciones identificadas en los genes COMT y SLC30A8, ya han sido abordadas previamente en otros estudios (\citealp{Abdolmaleky_2006} \citealp{Gao_2017}), y como mencionamos previamente se encuentran involucrados en la vía de neurotransmisión catecolaminérgica, asociados con los síntomas positivos de este padecimiento psiquiátrico \citep{Wong_2003} Otros de los cambios que identificamos en nuestro estudio tienen que ver con procesos biológicos implicados en la potenciación a largo plazo (LTP), la adhesión celular y la guía axonal. La LTP es el aumento duradero en la comunicación sináptica entre neuronas como consecuencia de una estimulación eléctrica de alta frecuencia, la cual depende de los receptores de tipo NMDA y es modulada por los sistemas de DA y GABA (\citealt{Salavati_2014}) Este fenómeno fisiológico es subyacente a los procesos de aprendizaje y memoria\citep{Price_2014} que se ven afectados en pacientes con esquizofrenia.
Conclusión
La implicación de las alteraciones de los mecanismos epigenéticos para comprender la fisiopatología de las enfermedades complejas como lo es la esquizofrenia es relativamente nueva. En este capítulo hemos plasmado los hallazgos más relevantes que proporcionan información importante para comenzar a entender la implicación de los patrones de metilación en este trastorno, gracias a los avances tecnológicos y teóricos no solo se han podido replicar las alteraciones en las rutas biológicas previamente asociadas a este trastorno, sino se ha comenzado a implicar nuevas rutas biológicas, lo cual abre nuevos caminos para el entendimiento y tratamiento del mismo. Dentro de las principales limitantes de este abordaje de estudio se encuentran la obtención de muestras, recordando que la metilación es tejido-dependiente, lo ideal sería realizar estudios en biopsias cerebrales, sin embargo, por implicaciones clínicas y éticas esto es sumamente difícil. Sin embargo, es interesante señalar que como se discutió en el presente capitulo algunos resultados obtenidos de muestras periféricas como sangre o saliva muestran coincidencias en vías asociadas a nivel de SNC, lo cual es esperanzador. Se requieren más estudios para fortalecer el posible papel de la metilación del DNA en este trastorno, además es necesario complementar con datos de otras tecnologías genómicas como son el transcriptoma y la microbioma, de este modo podremos obtener una visión integral de la fisiopatología de la esquizofrenia. Esperamos que en un futuro cercano y a través de estas estrategias de estudio se ayude a comprender la base heredada y adquirida de la esquizofrenia, para así poder diseñar fármacos adecuados y oportunos que ayuden a mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
Tabla I. Principales hallazgos de cambios en la metilación de genes de la vía Glutamatérgica asociados a esquizofrenia.
Gen (Región) | Función asociada | Alteración | Tejido | Referencia |
VGLUT1 Promotor | Transportador de glutamato | Hipermetilado | Corteza prefrontal | Mill et al., 2008 |
VGLUT2 Promotor | Hipometilado |
GMR2 Promotor | Receptor metabotrópico de glutamato | Hipometilado | Sangre periférica | Kordi-Tamandini et al., 2013 |
GMR5 Promotor |
NR3B 10 KB Rio arriba | Subunidad del receptor NMDA | Hipometilado | Corteza prefrontal | Mill et al., 2008 |
GRIA2 Promotor | Subunidad del receptor AMPA | Hipometilado |
GLS2 12q13.2 | Catálisis del glutamato | Hipermetilado |
SCG2 2q36.1 | Proteína secretora estimulante de la liberación de glutamato | Hipometilado |
| | | | |
Nota: VGLUT1: Vesícula transportadora de Glutamato 1, VGLUT2: Vesícula Transportadora de glutamato 2, GMR2: Receptor Metabotrópico Glutametérgico 2, GMR5: Receptor Metabotrópico Glutametérgico 5, NR3B: Subunidad 3B del receptor de glutamato, GRIA2: Receptor glutamatérgico AMPA 2, GLS2: Glutaminasa 2, SCG2: Secretogranina II.
Tabla II. Principales hallazgos de cambios en la metilación de genes de la vía GABAérgica asociados a esquizofrenia.
Gen Región | Función asociada | Alteración | Tejido | Referencia |
GAD 1 promotor | Síntesis de GABA | Hipermetilado | Corteza prefrontal | \cite{Huang_2007}; \citealp{Tao_2017} |
27 Genes relacionados a la regulación de GAD1 | Síntesis de GABA | Hipermetilado/ hipometilado | Corteza prefrontal | \citealp{Ruzicka_2015} |
RELN promotor | Neurodesarrollo | Hipometilado | Corteza prefrontal | \citealp{Grayson_2005} |
RELN promotor | Neurodesarrollo | Hipermetilado | Sangre periférica | \citealp{Nabil_Fikri_2017} |
16 089 Sitios con metilación diferencial | Función de interneuronas Gabaérgicas | Hipermetilado/ hipometilado | Hipo-campo | \citealp{Ruzicka_2017} |
GABRB2 promotor | Subunidad Beta2 del receptor GABA (A) | Hipermetilado | Sangre periférica | \citealp{Zong_2017} |
Nota: GAD1: Glutamina descarboxilasa 1, RELN: Reelina.
Tabla III. Principales hallazgos de cambios en la metilación de genes de la vía Serotoninérgica asociados a esquizofrenia.
Gen Región | Función asociada | Alteración | Tejido | Referencia |
5HT1A promotor | Receptor de serotonina | Hipermetilado | Sangre | \citealp{Carrard_2011} |
HTR2A promotor | Receptor de serotonina | Hipermetilado | Corteza frontal | Abdolmaleky et al., 2011 |
HTR2A Promotor y Exón 1 | Receptor de serotonina | Hipermetilado | Corteza frontal | \citealp{Cheah_2017} |
HTR2A Promotor y Exón 1 | Receptor de serotonina | Hipometilado | Saliva | \citealp{Ghadirivasfi_2011} |
5 HTT Promotor | Transportador de serotonina | Hipermetilado | Corteza frontal Saliva | Abdolmaleky et al., 2014 |
Nota: 5HT1A: 5 hidroxitriptamina receptor 1A, 5HT2A: 5 hidroxitriptamina receptor 2A, 5HTT: Transportador de hidroxitriptamina.
Tabla IV. Principales hallazgos de los estudios de metiloma de genes del sistema inmunitario e inflamatorio asociados a esquizofrenia.
Genes | Transcrito | Referencias |
PRKD2 | Serina-treonina proteína quinasa D2 | \citealp{Wockner_2014}; \citealp{Pidsley_2014} \citealp{Hannon_2016} |
NOTCH4 NCOR2 C7orf50 | NOTCH 4 Correpresor 2 de receptor nuclear Cromosoma 7 Marco abierto de lectura 50 | Wockner et al., 2014; Hannon et al., 2016; \citealp{Kinoshita_2014} |
WDR20 FOXN3 | Dominio repetido WD 20 Proteína forkhead N3 | Wockner et al., 2014; Hannon et al., 2016; Kinoshita et al., 2014, \citealp{Kinoshita_2012} |
PTPRN2 | Proteína tipo receptor tirosin fosfatasa N2 | Wockner et al., 2014; Hannon et al., 2016; Kinoshita et al., 2014, 2013; \citealp{Castellani_2015} |
FOXP1 | Proteína forkhead P1 | Wockner et al., 2014; Hannon et al., 2016; \citealp{Aberg_2014}, \citealp{van_den_Oord_2015} |
MYT1L | Factor de transcripción de mielina tipo 1 | Wockener et al., 2014; Pidsley et al., 2014; Aberg et al., 2014; Kinoshita et al., 2014 |
PTGER4 | Receptor de prostaglandina E4 | Wockner et al., 2014; Hannon et al., 2016; Kinoshita et al., 2014; Dempster et al., 2011 |
RPP21 AUTS2 | Ribonucleasa P/MRP subunidad 21 Activador de transcripción y regulador del desarrollo | Mill et al., 2008, Wockner et al., 2014; Hannon et al., 2016; Kinoshita et al., 2014 |
TRERF1 | Factor regulador de transcripción 1 | Mill et al., 2008; Wockner et al., 2014; Aberg et al., 2014 |
ADCY6 | Adenilciclasa 6 | Hannon et al., 2016 Kinoshita et al., 2014; Dempster et al., 2011 |
IL-6 | Interleucina 6 | \citealp{Venugopal_2018} |